L'un des mythes les plus populaires, diffusé à partir des chroniques de l'Inca Garcilaso de la Vega, est celui qui raconte l'histoire d'un couple mythique - Manco Cápac et Mama Ocllo - qui ont émergé des eaux du lac Titicaca pour fonder le Cusco et enseigner à son peuple à cultiver la terre.

La ville a été divisée en deux secteurs : un secteur haut ou Hanan et un secteur bas ou Hurin, correspondant à la situation géographique et l'hiérarchique des résidents. On dit en outre que son premier tracé a la forme d'un puma qui a la tête d'un faucon.

A l'arrivée des Espagnols en 1533 beaucoup de constructions préhispaniques ont été détruites ou utilisées comme fondations des nouvelles édifications : temples, couvents et maisons de style baroque et Renaissance. Depuis lors, le Cusco est devenu l'une des plus sublimes expressions du métissage en Amérique.