Die bekannteste Mythe, welche vom Chronisten Inca Garcilaso de la Vega niedergeschrieben wurde, ist jene des mystischen Pärchens, Manco Cápac und Mama Ocllo, das dem Wasser des Titikakasees entstieg und die Stadt Cusco gründete. Sie lehrten den Bewohnern wie sie das Land kultivieren mussten.

Die Stadt war in zwei Sektoren geteilt; ein oberer Sektor, auch Hanan genannt und ein tiefer gelegener Bereich, der Hurin genannt wurde. Beide Namen beziehen sich auf ihre geographische Lage und die hierarchische Position seiner Bewohner. Man sagt auch, dass die Form der ersten Stadt den Körper eines Punas und den Kopf eines Adlers hatte.

Als die Spanier 1533 nach Cusco kamen, wurden viele pre-hispanische Strukturen zerstört oder es wurden neue Gebäude, wie Kirchen, Klöster und Villen im Barock oder Renaissance Stil auf ihren Grundmauern errichtet. Seit damals wurde Cusco zum repräsentativsten Ausdruck der Mestizenkultur in den Amerikas.