Tal besetzte, gegründet wurde. Als sie das Tal verlassen sollten, baten einige seiner Leute bleiben zu dürfen, woraufhin der Inca antwortete “ari quepay”, das ist quechua und bedeutet “ja, du darfst bleiben“.

Die Gründung der Stadt durch die Spanier fand am 15. August 1540 statt, als sie unter den Namen "Villa Hermosa de Nuestra Señora de la Asunción" (Beautiful Village of Our Lady of the Assumption) getauft wurde. Aufgrund ihrer Nähe zum Meer und zu den Städten Puno und Cusco spielte Arequipa eine wichtige Rolle in der Zeit der Vizekönige.

Während der Republik konsolidierte die Stadt ihr wirtschaftliches Einkommen durch Schafwollexport und Fabriken für Alpaca, Vicuña und Lamawolle. Am Ende des 19. Jahrhunderts und zu Beginn des 20. Jahrhunderts sicherte die Stadt ihre Führung im wirtschaftlichen Sektor in den südlichen andinen Hochländern.